Durante la preparación de la tercera conferencia GMP de Rusia, el Instituto Estatal de Medicamentos y Buenas Prácticas (SID & GP) recibió más de 100 preguntas de 34 fuentes abiertas y anónimas. En su mayoría las preguntas estaban relacionadas con las inspecciones de seguimiento y planes de acciones correctivas y preventivas (CAPA). Los expertos de SID & GP analizaron la información recibida para determinar la cantidad de empresas que planean volver a presentar solicitudes para las inspecciones de seguimiento. Según la evaluación preliminar son 112 empresas de 38 países.
Hay que tener en cuenta las disposiciones de la Ley Federal N 61 “Circulación de medicamentos” con fecha del 12 de abril de 2010 (modificada el 4 de junio de 2018), artículo 45, sección 1 "Fabricación farmacéutica", "La fabricación farmacéutica deberá cumplir con las normas GMP aprobadas por la Autoridad del Gobierno Federal. Los certificados GMP se emiten en función de los resultados de las inspecciones de los fabricantes farmacéuticos según el procedimiento establecido por el Gobierno de la Federación de Rusia ... "
De acuerdo con el Decreto N 1314 “Verificación del cumplimiento de GMP entre fabricantes farmacéuticos” del 3 de diciembre de 2015, “... una inspección es una secuencia de acciones emprendidas por el Ministerio de Industria y Comercio de Rusia (para productos farmacéuticos de uso humano) y por el Servicio Federal Veterinario y Fitosanitario de Rusia ( para productos farmacéuticos veterinarios), en lo sucesivo denominados Autoridades Reguladoras, o por la Institución del Estado Federal subordinada a la Autoridad antes mencionada (en adelante, Agencia Reguladora), con el objetivo de verificar el cumplimiento del fabricante farmacéutico con las normas GMP”.
La Sección 19 dice: “Las inspecciones de fabricantes extranjeros están bajo la jurisdicción de la Agencia Reguladora ...”
El Instituto Estatal de Medicamentos y Buenas Prácticas ha sido asignado para realizar inspecciones de fabricantes extranjeros de productos farmacéuticos para uso humano.
Decreto N 1314 La "Verificación del cumplimiento de las GMP entre los fabricantes farmacéuticos" emitida por el Gobierno ruso el 3 de diciembre de 2015 prescribe realizar una inspección dentro de los 160 días hábiles a partir de la decisión de la Autoridad Reguladora. Actualmente, un tiempo de espera promedio después de que el Ministerio de Industria y Comercio de Rusia emite una orden de inspección (Orden) no excede 110 - 112 días hábiles. Al recibir la orden de inspección emitida por el Ministerio de Industria y Comercio de Rusia, SID & GP organiza una inspección de seguimiento del fabricante farmacéutico de manera oportuna.
El Ministerio de Industria y Comercio de Rusia toma la decisión sobre la emisión de certificados GMP según lo dispuesto por la Orden N 916 del Ministerio de Industria y Comercio de Rusia con fecha del 14 de junio de 2013 (modificada por la Orden 4. 4148 del 18 de diciembre de 2015) “Normas GMP aprobadas” registradas por el Ministerio de Justicia de Rusia con el número 29938 el 10 de septiembre de 2013 en lo sucesivo denominadas Normas GMP). Las decisiones del Ministerio de Industria y Comercio de Rusia se actualizan semanalmente en: http://minpromtorg.gov.ru/docs/list/ (elija “Registro de decisiones GMP” en la carpeta Listas y registros). El procedimiento de inspección fue establecido por el Decreto N 1314 "Verificación del cumplimiento de las GMP entre los fabricantes farmacéuticos" emitido por el Gobierno ruso el 3 de diciembre de 2015. El mismo procedimiento es igualmente aplicable tanto para las inspecciones iniciales como para las de seguimiento.
Una inspección de seguimiento se realiza en los siguientes casos:
- vencimiento del certificado GMP; de conformidad con el Decreto N 1314 "Verificación del cumplimiento de las GMP entre los fabricantes farmacéuticos" emitido por el Gobierno de Rusia el 3 de diciembre de 2015, un certificado de GMP sigue siendo válido 3 años;
- solicitud del fabricante para ajustar el certificado GMP válido (por ejemplo, en caso de ampliar la Lista de productos), para asegurarse de que se hayan eliminado las desviaciones reveladas durante la inspección anterior.
Si el ajuste ocurre durante la validez del certificado GMP actual emitido para productos farmacéuticos fabricados en la misma instalación y en las mismas condiciones especificadas en el certificado GMP, la Autoridad Reguladora emite uno nuevo con la misma fecha de vencimiento sin realizar una inspección.
Para determinar que las condiciones de fabricación farmacéutica permanecen sin cambios, los expertos del Instituto Estatal de Medicamentos y Buenas Prácticas analizan cada caso siguiendo el procedimiento interno y aplicando el enfoque basado en el riesgo para evaluar la calidad de los medicamentos:
- líneas de producción conjunta, con el mismo equipo, en las mismas instalaciones, utilizando los mismos sistemas de ingeniería, así como aprobados anteriormente flujos de materiales, materias primas, productos terminados y personal, prestando especial atención a los riesgos de contaminación cruzada;
- lanzamiento de nuevas líneas de producción, utilizando nuevos equipos, en nuevas instalaciones, utilizando nuevos sistemas de ingeniería e introduciendo nuevos flujos de materiales, materias primas, productos terminados y personal;
- añadir nuevas dosis de productos farmacéuticos fabricados, cambiar el nombre comercial del producto, cambiar el nombre del fabricante, etc.
En función de los resultados del análisis, se toma la decisión si es necesaria una visita in situ o si la Lista de Productos puede ampliarse sin una inspección.
Otra razón para solicitar una inspección de seguimiento es asegurarse de que se hayan eliminado las desviaciones reveladas durante la inspección anterior.
Si la inspección previa reveló desviaciones, el fabricante debe proporcionar evidencia documental de las medidas correctivas junto con una solicitud de una inspección de seguimiento.
Los expertos del Instituto Estatal de Medicamentos y Buenas Prácticas revisan cada solicitud. Su análisis se basa en el enfoque basado en el riesgo en línea con los SOP y la evaluación de los riesgos relacionados con la desviación detectada. La revisión se centra en el papeleo que puede demostrar la eliminación de las desviaciones de GMP identificadas. En primer lugar, se espera que todas las desviaciones anteriores hayan sido resultas y se hayan implementado completamente las acciones correctivas y preventivas (CAPA).
En caso de las dudas en cuanto a la fiabilidad de la información presentada, o si la información no demuestra la eliminación de las desviaciones identificadas por el fabricante, se considera necesaria una inspección de seguimiento.
Los pasos de preparación para una inspección de seguimiento por parte del fabricante incluyen:
- análisis de las desviaciones previamente reveladas;
- investigación de la causa raíz de dichas desviaciones;
- desarrollo y aplicación de un plan CAPA, evaluación de su eficacia;
- solicitud de una inspección de seguimiento, incluida la presentación de documentos para su evaluación.
Al analizar las desviaciones reveladas no puede subestimarse el enfoque basado en el riesgo. Las desviaciones se clasifican por orden № 261 emitida por el Ministerio de Industria y Comercio de Rusia del 4 de febrero de 2016. Las categorías están armonizadas con las respectivas regulaciones utilizadas por las inspecciones en los países de la EAEU, Europa, Canadá, Australia y otros.
Es importante destacar que una inspección se organiza de forma individual para cada solicitante por separado con toda la confidencialidad. Se debe considerar una gran cantidad de factores, por ejemplo, características del medicamento, equipo, tecnología, proceso de fabricación, documentación (incluido el expediente de registro del medicamento, la lista de productos a inspeccionar), el sistema de calidad farmacéutica, etc. Sin embargo, las desviaciones reveladas en diferentes fabricantes pueden pertenecer a la misma norma GMP, dependiendo de los factores enumerados anteriormente: podrían significar diferentes niveles de riesgo en la calidad del producto y, en consecuencia, se clasificarán de manera diferente en cada caso particular. Por un lado, es obvio que el grado de riesgo en la calidad del producto no puede ser el mismo en la fabricación de productos estériles y no estériles expuestos a la contaminación.
La responsabilidad de los inspectores de proteger la información confidencial sobre el solicitante es parte del Acuerdo de Inspección firmado entre el solicitante y el Instituto Estatal de Medicamentos y Buenas Prácticas. Cada inspector firma una declaración de confidencialidad para poder proceder con la inspección del fabricante.
Un expediente CAPA para una inspección de seguimiento debe demostrar evidencia documentada de todas las acciones dentro del sistema de calidad farmacéutica destinadas a la eliminación de las desviaciones detectadas. El expediente debe incluir documentación de todos los sistemas involucrados:
- gestión de riesgos de calidad;
- gestión de desviaciones, incluida la investigación documentada y el establecimiento de la causa raíz/genuina o la causa más probable;
- gestión de control de cambios;
- la formación del personal;
- gestión de CAPA, incluida la evaluación del desempeño de las medidas emprendidas.
Un expediente CAPA refleja el sistema de calidad en las instalaciones farmacéuticas. En su preparación deben considerarse los siguientes principios:
1) Cultura de documentación:
- estructura. Los documentos deben archivarse por tipo de desviaciones en un orden lógico y cronológico;
- consistencia Los documentos no deben tener contradicciones;
- visibilidad. Las fotografías adjuntas deben ser de alta calidad para demostrar que las desviaciones se han subsanado;
- traducción correcta.
2) Relevancia. La documentación presentada debe ser relevante y proporcionar evidencia de las medidas tomadas para conciliar las desviaciones.
3) Trazabilidad Es necesario garantizar la trazabilidad de los datos en varios tipos de documentación, es decir, registros e informes de registro.
4) Enfoque sistemático. Debe presentarse una evidencia de las medidas adoptadas para prevenir el riesgo de desviaciones en circunstancias similares. Por ejemplo, si una desviación está relacionada con una capacitación insuficiente del administrador de procesos, podría valer la pena considerar un nuevo curso de capacitación para todo el equipo a cargo de este proceso en particular.
Al enviar una solicitud de inspección de seguimiento, el fabricante debe poder demostrar durante la visita de seguimiento todas las correcciones de las desviaciones detectadas previamente:
- Si es así, las desviaciones previamente detectadas se van a considerarse subsanadas;
- Si no, se considera imposible evaluar el desempeño de las acciones planificadas. En este caso, las desviaciones volverán a aparecer en el informe de inspección.
Según el procedimiento existente - regido por el Decreto №. 1314 “Verificación del cumplimiento de las GMP entre fabricantes farmacéuticos” emitida por el gobierno de Rusia el 3 de diciembre de 2015: no se puede revisar ningún plan CAPA durante la preparación del informe inmediatamente después de que se complete la inspección. Sin embargo, existe la oportunidad de presentar documentación complementaria que no se presentó durante la inspección del fabricante por razones objetivas. Visite la página web del Instituto Estatal de Medicamentos y Buenas Prácticas para averiguar qué documentos se pueden presentar adicionalmente: https://gilsinp.ru/?news=definition-of-the-term-additional-materials-after-conducting-the-inspection-of-foreign-manufacturer&lang=en
En el futuro, con la introducción de los certificados EAEU GMP (Decisión No. 77 emitida por el Consejo de la Comisión Económica Euroasiática el 3 de noviembre de 2017), los materiales de CAPA pueden revisarse inmediatamente después de la inspección, que se establece en la Decisión No. 83 emitida por Consejo de la CEE el 3 de noviembre de 2017.
De conformidad con el Decreto №. 1011 del Gobierno de Rusia, del 25 de agosto de 2017, el Ministerio de Industria y Comercio de Rusia está asignado para actuar como Autoridad Reguladora para la coordinación de la circulación farmacéutica, incluida la fabricación y el intercambio con la CEE de información sobre inspectores de fabricación farmacéutica para abrir un registro de inspectores de la EAEU. Además de eso, el Ministerio de Industria y Comercio de Rusia está a cargo de la base de datos de los certificados GMP emitidos y retirados del mercado, realizando inspecciones GMP y la emisión, suspensión o cancelación de certificados EAEU GMP de fabricantes farmacéuticos.
El Instituto Estatal de Medicamentos y Buenas Prácticas se está preparando para realizar inspecciones según las normas de la Unión Económica Euroasiática. Se han finalizado los PNTs y el personal está recibiendo capacitación relevante.
En abril de 2018, FSI & GP organizaron un curso de Oportunidades de aprendizaje global de la OMS para inspectores GMP de los países de la EAEU, es decir, Armenia, Kazajstán, Kirguistán y Rusia.
En previsión de las inspecciones GMP conjuntas, se realizan inspecciones simulacros en cooperación con las inspecciones de las autoridades reguladoras de la EAEU.
Dos grupos de trabajo en la Comisión Económica Euroasiática operan para establecer un mercado farmacéutico común en la Unión Económica Euroasiática:
- Grupo de trabajo para un enfoque común de la circulación de productos farmacéuticos en la EAEU. El grupo de trabajo opera bajo la Junta de la Comisión Económica Euroasiática (CEE) (El Ministerio de Industria y Comercio de Rusia está a cargo de la base de datos de los certificados GMP emitidos y retirados del mercado; realizando inspecciones GMP; y emisión, suspensión o cancelación de los certificados GMP EAEU de fabricantes farmacéuticos.204 emitidos por la Junta de la CEE el 30 de octubre de 2012. La composición del grupo de trabajo está regulada por la Resolución No. 52 actualizada por la Junta de la CEE el 9 de junio de 2015). La tarea principal del Grupo de trabajo es elaborar planos de las regulaciones de la CEE para el mercado farmacéutico común de EAEU. El Grupo de trabajo reúne mensualmente;
- El Grupo de trabajo para las inspecciones GMP en la Unión Económica Euroasiática. El Grupo de trabajo fue iniciado por el Instituto Estatal de Medicamentos y Buenas Prácticas con el apoyo del Ministerio de Industria y Comercio de Rusia. El Grupo de trabajo opera de manera continua; la Junta de la CEE aún no ha emitido una decisión de institucionalización, pero está en camino; el Grupo de trabajo se reúne cada tres meses a partir de 2018. El grupo se centra en la articulación y aplicación de enfoques técnicos y prácticos unificados en las inspecciones GMP que se llevarán a cabo en el mercado farmacéutico común de la Unión Económica Euroasiática.
El Grupo de Trabajo de la CEE para las inspecciones de fabricación farmacéutica no solo se encarga de establecer las relaciones entre las agencias reguladoras de sus países, sino que también se esfuerza por encontrar soluciones prácticas para garantizar un funcionamiento transparente, eficiente y productivo del mercado común de EAEU.
Las inspecciones de la CEE encuentran una serie de problemas particulares en ciertas áreas del mercado farmacéutico común, es decir:
- realizar inspecciones farmacéuticas de acuerdo con las normas unificadas de EAEU;
- mecanismos y principios de comunicaciones entre agencias entre los estados miembros de la EAEU durante las inspecciones farmacéuticas según las normas unificadas de la EAEU;
- el procedimiento de la inspección según las normas unificadas de las inspecciones farmacéuticas;
- unas preguntas específicas relacionadas con la cumplimentación y estructura de documentos de registro según las normas unificadas de EAEU.
Según el procedimiento interno, el Instituto Estatal de Medicamentos y Buenas Prácticas envía una notificación anticipada a la Autoridad Reguladora del país donde está ubicada el laboratorio farmacéutico con las fechas de la inspección previstas. Si durante la inspección se revelan las desviaciones críticas, la Inspección rusa transmite esta información a la Autoridad Reguladora del país de la planta inspeccionada con una referencia a la Sección GMP relevante sin especificar la desviación manteniendo la confidencialidad del fabricante. Los representantes de los reguladores locales están invitados y, en muchos casos, se presentan para la inspección de los fabricantes extranjeros.
De esta manera al presentar una solicitud de inspección de seguimiento, se debe prestar especial atención a la preparación del fabricante considerando la subsanación de todas las desviaciones e implementación de los cambios necesarios. El plan CAPA desarrollado e implementado debe evaluarse adecuadamente, ser relevante y exhaustivo. La evaluación de la preparación de la planta para la inspección incluye la confirmación de la capacidad de producción (personal, locales, equipos, control de calidad de los medicamentos, etc.), así como la documentación adecuada.
¡Les deseamos suerte durante las inspecciones!
Ivan Gulyaev. Doctor en Ciencias Farmacéuticas, Experto Senior del Departamento de Inspecciones de Fabricación de Medicamentos, Instituto Estatal de Medicamentos y Buenas Prácticas.
