В ходе подготовки к III Всероссийской GMP-конференции в адрес института ФБУ «Государственный институт лекарственных средств и надлежащих практик» (далее ФБУ «ГИЛС и НП») поступило свыше 100 вопросов из 34 открытых и анонимных источников. Большая их часть касалась организации проведения повторного инспектирования и подготовки материалов САРА («Corrective Action / Preventive Action» - корректирующих и предупреждающих действий).
Специалистами ФБУ «ГИЛС и НП» проведен анализ данных по определению количества компаний, предполагаемых на повторную подачу заявления на с целью проведения инспектирования.
Предварительная оценка количества компаний, предполагаемых на повторную подачу заявления на проведение инспектирования - 112 компаний из 38 стран.
Обращаем Ваше внимание, что в соответствии с Федеральным законом от 12.04.2010 №61-ФЗ (в ред. от 04.06.2018) «Об обращении лекарственных средств», статья 45 пункт 1 «Производство лекарственных средств»: «…Производство лекарственных средств должно соответствовать требованиям Правил надлежащей производственной практики, утвержденным уполномоченным федеральным органом исполнительной власти. Выдача заключений о соответствии производителя лекарственных средств требованиям Правил надлежащей производственной практики осуществляется по результатам инспектирования производителей лекарственных средств в порядке, установленном Правительством Российской Федерации…». В соответствии с постановлением Правительства Российской Федерации от 3 декабря 2015 г. № 1314 «Об определении соответствия производителей лекарственных средств требованиям Правил надлежащей производственной практики»: «…"инспектирование" - деятельность Министерства промышленности и торговли Российской Федерации (в отношении лекарственных средств для медицинского применения) и Федеральной службы по ветеринарному и фитосанитарному надзору (в отношении лекарственных средств для ветеринарного применения) (далее - уполномоченные органы) или федерального государственного бюджетного учреждения, подведомственного уполномоченному органу (далее - уполномоченное учреждение), направленная на подтверждение соответствия производителя лекарственных средств требованиям правил надлежащей производственной практики… Пункт 19. Проведение инспектирования иностранных производителей осуществляется уполномоченным учреждением…».
В отношении ЛС для медицинского применения уполномоченным учреждением на проведение инспектирования иностранных производителей является ФБУ «ГИЛС и НП».
В соответствии с постановлением правительства Российской Федерации от 3 декабря 2015 г. № 1314 «Об определении соответствия производителей лекарственных средств требованиям Правил надлежащей производственной практики» инспектирование должно быть проведено в срок, не превышающий 160 рабочих дней со дня принятия уполномоченным органом решения о проведении инспектирования. На сегодняшний день, средние сроки проведения инспектирования производственной площадки со дня принятия решения (Приказ) Минпромторгом РФ не превышают 110-112 рабочих дней.
После получения из Минпромторга РФ Приказа о проведении инспектирования, ФБУ «ГИЛС и НП» организует повторную проверку производственной площадки в кратчайшие сроки.
Решение о выдаче заключения о соответствии производителя лекарственных средств требованиям Правил надлежащей производственной практики (Приказ Минпромторга России от 14.06.2013 № 916 «Об утверждении правил надлежащей производственной практики», зарегистрирован Минюстом России 10.09.2013, регистрационный № 29938; в редакции приказа от 18.12.2015 № 4148, - далее по тексту Правила GMP) принимает Минпромторг РФ. Данные о принятии решения обновляются еженедельно на сайте Минпромторга РФ: http://minpromtorg.gov.ru/docs/list/ (вкладка «Перечни реестры» - «Реестр заключений GMP»).
Порядок инспектирования устанавливается постановлением Правительства Российской Федерации от 3 декабря 2015 г. № 1314 «Об определении соответствия производителей лекарственных средств требованиям Правил надлежащей производственной практики» и является одинаковым для первичного и повторного инспектирования.
Повторное инспектирование осуществляется в следующих случаях:
- истечение срока действия заключения о соответствии производителя лекарственных средств требованиям Правил надлежащей производственной практики в соответствии с постановлением правительства Российской Федерации от 3 декабря 2015 г. № 1314 «Об определении соответствия производителей лекарственных средств требованиям Правил надлежащей производственной практики» срок действия заключения 3 года),
- запрос заявителя на внесение изменений в действующее заключение о соответствии производителя лекарственных средств требованиям Правил надлежащей производственной практики (например, в случае расширения Перечня производимых ЛС), по результатам ранее проведенной инспекции, с целью подтверждения устранения выявленных несоответствий.
При изменении в период срока действия выданного заключения перечня производимых на той же производственной площадке и в тех же условиях лекарственных средств, указанных в заключении, уполномоченный орган принимает решение о выдаче без проведения инспектирования нового заключения со сроком окончания действия ранее выданного заключения.
Для определения того, что условия производства лекарственных средств не изменены, эксперты ФБУ «ГИЛС и НП» для каждого конкретного случая проводят анализ представленных документов в соответствии с внутренней процедурой и с учетом оценки рисков для качества лекарственных средств:
- совместное производство на тех же производственных линиях, на том же оборудовании, в тех же помещениях, с использованием тех же инженерных систем, а также ранее утвержденной организации потоков материалов, сырья, готовой продукции и персонала, уделяя особое внимание оценке рисков перекрестной контаминации,
- запуск новых производственных линий, с использованием нового оборудования, в новых помещениях, с использованием новых инженерных и внедрения новых схем потоков материалов, сырья, готовой продукции и персонала,
- добавление новых дозировок уже производимого ранее лекарственного препарата, изменение коммерческого наименования ЛС, изменение наименования производителя и другое.
По результатам анализа принимается решение о проведении выездного инспектирования или решение о расширении Перечня лекарственных средств без проведения инспектирования.
Следующий случай проведения повторной проверки производственной площадки - по результатам ранее проведенной инспекции, с целью подтверждения устранения выявленных несоответствий.
Если при проведении инспектирования ранее были выявлены несоответствия, производителю при подаче заявления на повторное инспектирование необходимо представить документальное подтверждение проведения всех мероприятий по их устранению. Для каждого конкретного случая экспертами ФБУ «ГИЛС и НП» проводится анализ представленных документов. Анализ основан на риск-ориентированном подходе в соответствии с внутренней процедурой и оценкой рисков в связи с установленным несоответствием. Предметом документарной проверки являются содержащиеся в документах сведения об устранении выявленных нарушений требований надлежащей производственной практики. Прежде всего, ожидается, что все несоответствия, выявленные в ходе предшествующей выездной инспекции, устранены, корректирующие и предупреждающие действия (САРА) выполнены в полном объеме.
В случае, если достоверность сведений, содержащихся в документах, вызывает обоснованные сомнения, либо эти сведения не позволяют оценить исполнение производителем выявленных несоответствий, принимается решение о повторной инспекции.
Этапы подготовки к повторной инспекции со стороны производителя включают:
- анализ несоответствий, выявленных в ходе предшествующих инспекций,
- проведение расследования с целью выявления корневой причины несоответствия;
- разработка, активное внедрение САРА и оценка их эффективности;
- инициация процедуры повторного инспектирования, включающая подачу комплекта документов для экспертизы.
При проведении анализа выявленных несоответствий важно применять риск-обоснованный подход. Определения категорий несоответствий утверждены Приказом Минпромторга РФ от 04.02.2016 №261. Данные определения гармонизированы с соответствующими определениями категорий несоответствий, утвержденными нормативными документами для инспекторатов стран Евразийского экономического союза, стран Европы, а также Канады, Австралии и др.
Важно понимать, что проведение инспектирования для каждого заявителя организовывается индивидуально, независимо и с соблюдением конфиденциальности. Учитываются особенности производимых ЛС, используемого оборудования и технологий, организации производства, документации (в том числе регистрационных досье на ЛС Перечня ЛС, заявленного для инспектирования), фармацевтической системы качества в целом и т.д. Выявленные несоответствия, имеющие для разных производителей ссылку на один и тот же пункт Правил GMP, в зависимости от вышеуказанных особенностей производства, в каждом конкретном случае могут нести разный уровень риска для качества продукции, а следовательно, и различную категоризацию. Например, очевидна различная степень риска для качества продукции при наличии источников контаминации в случае производства «стерильной» и «нестерильной» продукции.
Инспекторы несут ответственность за соблюдение конфиденциальности информации о заявителе в соответствии с заключенным соглашением на проведение инспектирования между заявителем и ФБУ «ГИЛС и НП». Каждый сотрудник инспектората, который участвует в инспектировании производственной площадки, подписывает соглашение о конфиденциальности.
Материалы САРА при повторном инспектировании представляют собой документальное подтверждение всех выполненных действий по выявленным несоответствиям в рамках фармацевтической системы качества предприятия. При этом в комплект документов необходимо включать документацию всех вовлеченных систем:
- управления рисками для качества;
- управления отклонениями, включая документацию по расследованию и установление «корневой»/истинной причины или наиболее вероятной причины
- управления контролем изменений;
- обучения персонала;
- управления САРА, включая оценку эффективности проведенных мероприятий.
Материалы САРА являются «отражением» организации фармацевтической системы качества предприятия. При их подготовке необходимо учитывать следующие принципы:
1) Культура ведения документации:
- структурированность. Документацию необходимо укомплектовывать с разделением по несоответствиям, с учетом критериев логической и временной последовательности;
- однозначность. В документации должны отсутствовать противоречия;
- наглядность. Прилагаемые фотоматериалы должны быть достаточного качества, чтобы продемонстрировать исправление несоответствия;
- грамотный перевод.
2) Обоснованность. Предоставляемая документация должна иметь связь и подтверждать проведение мероприятий, связанных с устранением несоответствий.
3) Прослеживаемость. Необходимо обеспечить прослеживаемость данных в различных видах документации, таких как регистрирующие протоколы и отчеты.
4) Системный подход. Необходимо представить подтверждение организации мероприятий по предотвращению возникновения несоответствия в похожих случаях. Например, в случае выявления несоответствия, связанного с пробелами в организации обучения ответственного за процесс сотрудника, имеет смысл рассмотреть необходимость повторного обучения всех ответственных за данный процесс сотрудников.
При подаче заявления на повторное инспектирование производителю необходимо оценить сможет ли он представить подтверждение исправления всех выявленных ранее несоответствий на момент проведения повторного инспектирования:
- если да - выявленные ранее несоответствия будут сняты;
- если нет - не представляется возможным оценить эффективность запланированных мероприятий. В таком случае несоответствия снова будут включены в инспекционный отчет.
В рамках действующего порядка - постановление Правительства Российской Федерации от 03.12.2015 № 1314 "Об определении соответствия производителей лекарственных средств требованиям правил надлежащей производственной практики" - при формировании отчета по инспектированию рассмотрение САРА в рамках уже проведенной инспекции не предусмотрено. Однако, предусмотрена возможность представления дополнительных материалов, которые по объективным причинам площадка не смогла представить во время проведения инспектирования. Какая именно документация подразумевается под дополнительными материалами описано на сайте ФБУ «ГИЛС и НП»: http://gilsinp.ru/?news=informatsiya-o-ponyatii-dopolnitelnye-materialy-posle-provedeniya-inspektirovaniya-inostrannogo-proizvoditelya.
В будущем при переходе на инспектирование в соответствии с Правилами надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза (Решение Совета ЕЭК (Евразийская экономическая комиссия) от 3 ноября 2017 г., № 77) рассмотрение материалов САРА в рамках уже проведенной инспекции предусмотрено и утверждено в Правилах проведения фармацевтических инспекций (Решение Совета ЕЭК от 3 ноября 2017 г., № 83).
В соответствии с постановлением Правительства Российской Федерации № 1011 от 25.08.2017 г. Минпромторг РФ является уполномоченным органом Российской Федерации по координации деятельности в сфере обращения лекарственных средств в части их производства, по представлению в ЕЭК сведений об инспекторах фармацевтических производств для формирования реестра инспекторов государств - членов Евразийского экономического союза. Кроме того, Минпромторг РФ отвечает за ведение базы данных о выданных, отозванных сертификатах соответствия фармацевтических производителей требованиям Правил GMP, инициирует проведение инспектирования производства лекарств на соответствие требованиям Правил GMP, отвечает за выдачу, приостановление или прекращение действия сертификатов соответствия фармацевтических производителей требованиям Правил GMP Евразийского экономического союза.
В ФБУ «ГИЛС и НП» ведется работа по подготовке проведения инспектирования на соответствие требованиям Правил Евразийского экономического союза. Разработаны внутренние процедуры, проводится соответствующее обучение сотрудников.
В рамках образовательной программы ВОЗ в апреле 2018 года впервые на базе ФБУ «ГИЛС и НП» проведено обучение по «Организации инспектирования на соответствие требованиям Правил GMP» для участников со стороны инспекторатов стран Евразийского экономического союза (Армении, Казахстана, Киргизии, России).
Налажено взаимодействие с инспекторатами регуляторных органов стран Евразийского экономического союза, проводятся совместные обучающие инспекции, осуществляется подготовка к их совместному проведению.
В целях реализации и обеспечения функционирования единого рынка лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза при ЕЭК действуют две рабочие группы:
- Рабочая группа по формированию общих подходов к регулированию обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза. Она создана при Коллегии Евразийской экономической комиссии (Решение Коллегии ЕЭК от 30 октября 2012 года № 204. Состав группы актуализирован Распоряжением Коллегии ЕЭК от 9 июня 2015 года № 52) в целях выработки в странах Евразийского экономического союза единых подходов к обращению лекарств. Основной задачей рабочей группы является разработка проектов актов ЕЭК, направленных на обеспечение функционирования общего рынка лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза. Заседания рабочей группы проходят раз в месяц.
- Рабочая группа по вопросам проведения фармацевтических инспекций на соответствие правилам надлежащих фармацевтических практик Евразийского экономического союза. Инициатором такой Рабочей группы стал ФБУ «ГИЛС и НП» при поддержке Минпромторга России. Эта рабочая группа работает в оперативном режиме, решение о создании пока не принято на уровне Решения Коллегии, но работа в этом направлении уже ведется, заседания проходят ежеквартально с 2018 года. Основной задачей рабочей группы является формирование и обеспечение применения единых подходов к техническому и практическому проведению инспекции общего рынка лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза.
Рабочая группа по инспектированию фармацевтических производств при ЕЭК призвана не только наладить многосторонние связи между уполномоченными организациями, но и решить ряд практических и прикладных задач для того, чтобы обеспечить прозрачную, эффективную и результативную работу единого рынка Евразийского экономического союза.
В частности, в рамках работы единого рынка лекарственных средств фармацевтические инспектораты стран-участниц ЕЭК сталкиваются с целым рядом проблем, а именно:
- техническое воплощение фармацевтических инспекций по единым правилам Евразийского экономического союза;
- механизмы и принципы межведомственного взаимодействия между странами - участницами Евразийского экономического союза (ЕАЭС) при проведении фармацевтических инспекций в рамках единых правил ЕАЭС;
- процедура проведения фармацевтической инспекции по единым правилам;
- Ряд детальных вопросов по оформлению и дизайну некоторых документов в рамках регистрационных процедур по единым правилам ЕАЭС.
В соответствии с внутренней процедурой ФБУ «ГИЛС и НП» регуляторный орган страны инспектируемого предприятия заранее информируется о сроках проведения инспектирования иностранного производителя. В случае выявления в ходе инспектирования критических несоответствий, инспекторат Российской Федерации информирует регуляторный орган страны инспектируемого предприятия о наличии критического несоответствия со ссылкой на раздел Правил GMP, при этом без детализации формулировки несоответствия в связи с соблюдением конфиденциальности для предприятия. Внедрена и активно применяется практика присутствия представителя местного регуляторного органа при проведении инспектирования иностранного производителя.
Таким образом, при подаче заявления на повторное инспектирование следует уделять особое внимание готовности производственной площадки с учетом исправления всех несоответствий и внедрения соответствующих изменений. Разрабатываемые и реализуемые САРА должны пройти соответствующую экспертизу, быть обоснованными и достаточными. Оценка готовности производственной площадки к инспектированию включает подтверждение наличия производственной базы (персонал, помещения, оборудование, контроль качества ЛС и т.д.) и наличия надлежащей документации.
Желаем всем успешных инспекций!
Гуляев Иван Валерьевич, к. фарм. н., главный специалист Отдела инспектирования производств лекарственных средств ФБУ «ГИЛС и НП».
