Анализ тенденций по выявляемым несоответствиям требованиям GMP при инспектировании иностранных производителей

       В современном быстроизменяющемся мире для успешного развития бизнеса очень важно систематически проводить анализ, оценивать тенденции и использовать полученную информацию для своевременного и эффективного принятия управленческих решений. Ежегодно наблюдается развитие и изменение регуляторных требований для фармацевтического производства. С одной стороны, мы видим активный рост отрасли в целом. Нарастающими темпами идет процесс разработки и внедрения новых технологий в промышленное фармацевтическое производство, повышаются требования к качеству фармацевтических продуктов. С другой стороны, идет накопление знаний о продукции и организации ее производства, что в свою очередь выражается в повышении уровня компетенций фармацевтических работников, в том числе аудиторов и инспекторов.

       Несоответствия, выявляемые на GMP-аудитах/инспекциях, являются своего рода «индикаторами» актуальной ситуации, показывающими основные проблемы фармацевтических производств. Анализ несоответствий, а также тенденций изменения соотношения выявляемых несоответствий, позволяет обнаружить наиболее «слабые» стороны, требующие особенного внимания.

           В данной публикации представлен обзор данных по несоответствиям, выявленным в ходе российских инспекций, проведенных с января 2017 по ноябрь 2019 года Федеральным Бюджетным Учреждением «Государственный институт лекарственных средств и надлежащих практик» (ФБУ «ГИЛС и НП»).

         С 2016 года (начала инспектирования иностранных производителей, проводимых ФБУ «ГИЛС и НП») по 1 ноября 2019 года проведено 1779 инспекций: в 2016 году – 188, в 2017 году – 521, в 2018 году – 667, в 2019 году (до 1 ноября) – 403 инспекции.

      Анализ процентного соотношения выявленных несоответствий по категориям (критические, существенные, прочие) с 2017 по 2019 год в целом позволяет сделать позитивный вывод о снижении количества критических и существенных несоответствий – рисунок 1.

Рисунок 1. Процентное соотношение по категориям несоответствий, выявленных в ходе инспекций ФБУ «ГИЛС и НП» с 2017 года по ноябрь 2019 года.
Причин такой тенденции можно предположить несколько, начиная от процедуры проведения проверок инспекторами и заканчивая более взвешенным подходом к принятию решения по подаче заявки на инспектирование производителями. В любом случае, в итоге мы приходим к выводу, что в основном наблюдается рост уровня подготовки фармацевтических производителей к инспектированию.
Особый интерес представляет обзор данных по изменению соотношения критических и существенных несоответствий по разделам GMP – таблица 1.

Таблица 1. Тенденции изменения процентного соотношения существенных и критических несоответствий по главам GMP.
        С предсказуемым постоянством наблюдается наибольшее количество несоответствий по семи разделам - Глава 1, Глава 3, Глава 4, Глава 5, Глава 6, Приложение 1 и Приложение 15: в 2017 году – 90,17 %, в 2018 году – 86,85 %, в 2019 году – 86,03 %.
По Главe 3 (Помещения и оборудование), Главe 5 (Производство), Главe 6 (Контроль качества), Главe 7 (Деятельность, передаваемая для выполнения другой организации (аутсорсинг)) и Приложению 19 (Контрольные и архивные образцы) наблюдаются позитивные тенденции снижения доли несоответствий, что, вероятно, связано с постепенным обновлением оборудования у производителей, повышением автоматизации на производствах и, конечно, вниманием производителей к усилению данных направлений.
       По Главе 1 (Фармацевтическая система качества), Приложению 1 (Производство стерильных лекарственных средств), Приложению 8 (Отбор проб исходного сырья и упаковочных материалов), Приложению 11 (Компьютеризированные системы), Приложению 15 (Квалификация и валидация) мы видим рост доли несоответствий. Среди несоответствий Главе 1 (Фармацевтическая система качества) значительная часть (около 50 %) связана с несоответствиями регистрационному досье. Кроме того, многие несоответствия, относящиеся к другим разделам GMP в конечном итоге связаны с фармацевтической системой качества предприятия, поэтому имеют смежные ссылки на соответствующие пункты несоответствия Главе 1.
      Большой интерес представляет собой динамика увеличения доли несоответствий Приложению 8 (Отбор проб исходного сырья и упаковочных материалов) и Приложению 11 (Компьютеризированные системы).
       Из представленных данных (таблица 1, рисунок 2) мы видим значительный рост доли несоответствий Приложению 8 (Отбор проб исходного сырья и упаковочных материалов) в 2019 году по сравнению 2017 и 2018 годами – повышение практически в 5 раз.

Увеличение доли несоответствий Приложению 8 (Отбор проб исходного сырья и упаковочных материалов) прежде всего связано с выявлением нарушений при оборе проб стерильных материалов и промежуточных продуктов. Таким образом, данная тенденция обусловлена несоответствиями, выявленными на производствах стерильной продукции, что в свою очередь, также, отражается повышением доли несоответствий Приложению 1 (Производство стерильных лекарственных средств). Конечно, повышение доли несоветский Приложению 1 может быть обусловлено разными причинами. Тем не менее, на наш взгляд, здесь имеется взаимосвязь и влияние роста доли несоответствий Приложению 8 (на производствах стерильной продукции) на увеличение доли несоответствий Приложению 1, за счет смежных пунктов правил GMP.
      Похожая взаимосвязь, на наш взгляд, может обнаруживаться и в случае роста доли несоответствий Приложению 11 (Компьютеризированные системы) и Приложению 15 (Квалификация и валидация). Хотелось бы прежде всего обратить внимание на динамику роста несоответствий Приложению 11 (таблица 1, рисунок 3). В 2018 по сравнению с 2017 годом доля несоответствий Приложению 11 увеличилась более чем в 5 раз. В 2019 по сравнению с 2018 годом доля несоответствий Приложению 11 увеличилась на 37 %.

В настоящее время идет активное развитие компьютеризированных систем и цифровизации в целом в фармацевтической промышленности. Зачастую быстрое внедрение новых компьютеризированных систем в сочетании с недостаточно налаженной фармацевтической системой качества создает риски использования данных систем прежде всего из-за отсутствия гарантий их правильной работы. В результате при инспектировании это прежде всего обнаруживается в отсутствии документации по валидации компьютеризированных систем начиная с этапа установки, проверки функционирования и заканчивая отсутствием документального подтверждения периодической проверки надлежащей работы системы. Отдельный блок несоответствий связан с отсутствием обеспечения сохранности данных, ограниченного доступа и контроля изменений, подтверждение которых также входит в документацию по валидации компьютеризированных систем. Таким образом, можно выделить некоторую степень взаимосвязи увеличения доли несоответствий Приложению 11 (Компьютеризированные системы)) и увеличения доли несоответствий Приложению 15 (Квалификация и валидация).
       Представленный обзор данных отражает общие актуальные тенденции выявления несоответствий. В то же время, каждый производитель, используя данную информацию, может провести индивидуальный сравнительный анализ применительно к конкретной производственной площадке.
     Изменение соотношения несоответствий может быть обусловлено различными факторами. При этом представляет интерес оценки динамики изменения и выявление взаимосвязей, связанных с ростом несоответствий в определенных разделах правил GMP.
Оценка тенденций по выявляемым несоответствиям может служить дополнительным источником информации и обоснованием для принятия эффективных управленческих решений по развитию фармацевтического производства.
       Подготовил Иван Гуляев, к. фарм. н., с использованием материалов презентации, представленной 14 ноября 2019 на II Международной научно-практической юбилейной конференции «Гармонизация подходов к фармацевтической разработке», Российский Университет Дружбы Народов, Москва, Россия.
       По данным ФБУ «ГИЛС и НП» за 2017-2019 годы